Sicario filminin konusu, Amerika Birleşik Devletleri ile Meksika arasındaki tehlikeli sınır bölgesinde görev yapan idealist bir FBI ajanı olan Kate Macer'ın, uyuşturucu çeteleri arasındaki savaşın ortasında kalmasını anlatır. Filmde, Kate ve özel operasyon kuvveti görevlileri, kuralları olmayan suçlularla başa çıkmak için sınırları zorlayan bir operasyona katılırlar.