Megaloblastik anemi, genellikle B12 vitamini ve folik asit (folat) eksikliğinde görülür. B12 vitamini eksikliği, özellikle vejeteryanlarda, çölyak hastalığı, Crohn hastalığı veya mide ameliyatları gibi sindirim sistemi bozuklukları durumunda ortaya çıkabilir. Folik asit eksikliği, yetersiz beslenme, emilim bozuklukları veya bazı ilaç kullanımları nedeniyle oluşabilir. Ayrıca, genetik faktörler, kronik alkol kullanımı ve bazı ilaçlar da megaloblastik anemiye yol açabilir.