Gram negatif bakterilerde kolistin direnci, genellikle iki ana mekanizma ile oluşur: 1. Mutasyonel direnç: Bakteriyel hücre yüzeyinde meydana gelen modifikasyonlar sonucu, dış membranda lipid A fosfat gruplarında çeşitli modifikasyonlar oluşur ve bu, negatif membran yükünün pozitife doğru değişmesine yol açar. 2. Plazmid aracılı direnç: mcr-1 ve mcr-2 gibi plazmidler, kolistin direnç genlerini taşır ve bu genler bakteriler arasında yatay gen transferi ile yayılabilir. Ayrıca, kolistin direnci, daha önce kolistin kullanımı ile de gelişebilir. Kolistin direncinin artması, çoklu ilaç dirençli Gram-negatif enfeksiyonların tedavisinde önemli bir zorluk oluşturmaktadır.