İndus Vadisi Uygarlığı'nın yok olmasının birkaç nedeni olduğu düşünülmektedir: Çevresel faktörler: İndus Nehri'nin taşkınları kontrol edilemez hale gelmiş ve tarım üretimini olumsuz etkilemiştir. İklim değişikliği: 4.2k Olayı olarak bilinen kuraklık, uygarlığın çöküşünde önemli bir rol oynamıştır. Ekonomik zorluklar: İnşaat teknikleri, özellikle tuğla pişirme yöntemi, ormanların hızla tükenmesine yol açmış ve bu da toprak erozyonunu artırmıştır. Göçebe istilalar: Kuzeyden gelen Hint-Aryan istilacılarının şehirlere saldırdığı ve insanları güneye sürdüğü düşünülmektedir. Bu faktörlerin birbirini tetikleyen bir dizi olay olarak uygarlığın çöküşüne yol açtığı kabul edilmektedir.