Primer sklerozan kolanjitin (PSK) kesin nedeni bilinmemektedir, ancak hastalığın otoimmün bir kökene sahip olduğu düşünülmektedir. Suçlanan diğer faktörler arasında toksinler, enfeksiyonlar, iskemi, genetik yatkınlık ve genetik faktörler bulunmaktadır. PSK, genellikle inflamatuar barsak hastalıkları (ülseratif kolit ve Crohn hastalığı) ile birlikte görülür.