Üsküp Kalesi'nin hikayesi şu şekilde özetlenebilir: - Kalenin ilk olarak MS 6. yüzyılda Roma İmparatorluğu döneminde inşa edildiği düşünülmektedir. - 518 yılındaki bir depremle yıkılan kale, İmparator I. Justinianus tarafından yeniden yapılmıştır. - 10. ve 11. yüzyıllarda Justinianus'un Doğu Roma kalesi, Bulgar İmparatorluğu ile olan savaşlarda büyük zararlar görmüştür. - 1660 yılında, Osmanlı İmparatorluğu'nun Balkan topraklarına seyahat eden Evliya Çelebi, Seyahatname'sinde kalenin o dönemki görünümünden söz etmiştir. - 1963 yılında Üsküp'te yaşanan depremde kale hasar görmüş, ancak günümüze kadar herhangi bir restorasyon çalışması yapılmamıştır.