Şehzade Mehmed'in ölüm nedeni hakkında farklı görüşler bulunmaktadır: Çiçek hastalığı: Bazı araştırmacılara göre Şehzade Mehmed çiçek hastalığından ölmüştür. Doğal ölüm: Bir görüşe göre Şehzade Mehmed eceliyle vefat etmiştir. Kaza: Diğer bir iddiaya göre, Şehzade Mehmed bir av partisinde atın ürkmesi sonucu attan düşerek hayatını kaybetmiştir. Suikast: Mahidevran Sultan'ın ajanlarının zehirlemesi de olası nedenler arasında gösterilmektedir. Şehzade Mehmed, 6 Kasım 1543 yılında Manisa'da ölmüştür.