Mushishi, doğaüstü varlıklar olan Mushi'leri inceleyen ve insanları bu yaratıklardan koruyan gezgin bir uzman olan Ginko'nun hikayesini anlatır. Mushi'ler, insan tarafından genellikle görünmeyen ve hem tehlikeli hem de tehlikesiz binlerce çeşidi bulunan varlıklardır. Anime, doğa-yaşam döngüsü ve doğaüstü varlıkların doğaya uyumu gibi temaları işler. Her bölüm, farklı bir hikaye sunar ve Japon efsanelerine yer verilir.