Mushishi, doğaüstü varlıklar olan Mushi'leri inceleyen ve insanları bu yaratıklardan koruyan gezgin bir uzman olan Ginko'nun hikayesini anlatır 123.

Mushi'ler, insan tarafından genellikle görünmeyen ve hem tehlikeli hem de tehlikesiz binlerce çeşidi bulunan varlıklardır 34. Ginko, Mushileri araştırırken aynı zamanda bu yaratıkların neden olduğu sorunlara çözüm arar 12.

Anime, doğa-yaşam döngüsü ve doğaüstü varlıkların doğaya uyumu gibi temaları işler 23. Ayrıca, ön yargı ve toplumsal dışlanma gibi konuları da ele alır 3.

Her bölüm, farklı bir hikaye sunar ve Japon efsanelerine yer verilir 34.