"20th Century Boys" konusu, 20. yüzyılın sonuna yaklaşırken dünyanın değiştiği ve muhtemelen daha iyiye gitmediği bir dönemde geçmektedir. Hikaye, sıradan bir market müdürü olan Kenji Endo'nun, eski arkadaşlarından birinin intihar etmesi ve "Arkadaş" olarak bilinen bir figürün önderlik ettiği yeni bir tarikatın giderek kötüleşmesi üzerine yaşadığı olayları anlatır. Kenji, ölen arkadaşının geride bıraktığı ipuçlarıyla, bu tarikatın düşündüğünden çok daha fazlası olduğunu ve tüm dünyanın, sadece arkadaşlarının durdurabileceği ciddi bir tehlikeyle karşı karşıya olduğunu fark eder.