Resident Evil 5 oyunu, Bio-Organik Silah (B.O.W.) kaçakçılığını önlemek için Afrika'ya gönderilen Chris Redfield'ın hikayesini anlatıyor. Oyunun ana olayları şu şekilde özetlenebilir: 1. Görev: Chris, ortağı Sheva Alomar ile birlikte, Kijuju Özerk Bölgesi'nde B.O.W. kaçakçısının izini sürer. 2. Enfeksiyon: Kasabanın halkı, zihin kontrolcü parazitlerle enfekte olmuştur. 3. Gizli Planlar: Chris, uzun süredir kayıp olan partneri Jill Valentine'ı bulmak ve Albert Wesker'ın yeni hain planlarını ortaya çıkarmak için kişisel bir hedefe sahiptir. 4. Sonuç: Chris ve Sheva, kaçakçıyı yakalayıp B.O.W.'un kaynağını yok ederler.