Malatya'daki kalenin tarihi, milattan önce 3000'li yıllara kadar uzanmaktadır. Kale, farklı medeniyetlerin hakimiyetinde kalmış, her bir dönemde onarımlar ve eklemelerle bugünkü halini almıştır. Hitit dönemi: Kale'nin ilk yapım tarihine dair kesin bilgiler bulunmamakla birlikte, bölgedeki kazılarda elde edilen bulgular, Hitit dönemine kadar uzandığını göstermektedir. Urartu, Pers, Helenistik ve Roma dönemleri: Kale, Urartular döneminde önemli bir savunma kalesi haline gelmiş, daha sonra Pers, Helenistik ve Roma dönemlerinde de kullanılmıştır. Bizans, Selçuklu ve Osmanlı dönemleri: Bizans döneminde geniş çaplı onarımlardan geçen kale, Selçuklu ve Osmanlı dönemlerinde de askeri ve idari amaçlarla kullanılmıştır. Malatya Kalesi, 2011 yılındaki restorasyon çalışmaları ile kapı kısmının onarımını tamamlamıştır.