Megamind vs. the Doom Syndicate filmi, "Megamind" (2010) filminin devamı niteliğinde olup, "Megamind Rules!" adlı televizyon dizisinin pilot bölümü olarak da hizmet vermektedir. Filmin konusu, "Megamind"in artık bir süper kahraman olarak Metro City'yi, eskiden birlikte çalıştığı kötü adamlardan oluşan Doom Syndicate'e karşı korumasıdır. İki gün sonra, "Megamind" kahraman rolünü bir kötülük planının parçası sanarak eski ekibinin ziyaretine uğrar. "Megamind", Chum (eskiden Minion) ve Keiko Morita'nın yardımıyla kötü adamlarla savaşır ve Metro City'yi güvenli bir şekilde Dünya'ya geri yönlendirmeyi başarır. Film, eleştirmenlerden ve izleyicilerden olumsuz yorumlar almış, birçok kişi tarafından selefinden daha düşük kaliteli bulunmuştur.