"The Supernatural" dizisinin konusu, Dean ve Sam Winchester adlı iki kardeşin doğaüstü varlıklarla mücadelesini anlatır. Anneleri bilinmeyen bir varlık tarafından öldürüldükten sonra babaları ile birlikte avcılık yapmaya başlayan kardeşler, yıllar boyunca hayaletler, iblisler, vampirler, cadılar, melekler ve hatta Tanrı gibi birçok doğaüstü varlıkla karşılaşırlar. Dizide, Winchester kardeşlerin yanı sıra Castiel, Crowley, Bobby Singer gibi yan karakterler de önemli rol oynar.