Megaloblastik anemi, genellikle B12 vitamini ve folik asit eksikliği nedeniyle ortaya çıkar. Diğer nedenler: İlaçlar: Kemoterapi, anti-epileptik ve immünosupresif ilaçlar. Mide ve bağırsak sorunları: Atrofik gastrit, H. pylori enfeksiyonu, çölyak hastalığı, ince bağırsak rezeksiyonu. Genetik bozukluklar: Kalıtsal enzim eksiklikleri. Beslenme yetersizlikleri: Özellikle az gelişmiş ülkelerde yetersiz ve dengesiz beslenme. Alkol bağımlılığı: Aşırı alkol tüketimi, folat emilimini ve kullanımını engeller. Tedavi edilmezse, megaloblastik anemi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.