Samsat Höyük'te farklı dönemlerde birçok medeniyet ve kültür yaşamıştır. Bunlar arasında: Hitit, Asur, Urartu, Pers gibi antik dönemler; Bizans, Haçlı, Emevî gibi Orta Çağ dönemleri; Selçuklu, Artuklu, Eyyubî, Moğol, Memluk gibi İslam devletleri; Osmanlı dönemi. Ayrıca, Kommagene Krallığı döneminde de Samsat Höyük önemli bir merkez olmuştur.