Resident Evil 4, Amerikan başkanının kızının kaçırılması üzerine, hükümet tarafından gizli ajan olarak görevlendirilen Leon S. Kennedy'nin, İspanya'da bir köyde kızı kurtarma çabalarını anlatır. Köyde, "Las Plagas" parazitiyle enfekte olmuş köylülerle karşılaşılır. 2023 yılında çıkan Resident Evil 4 Remake ise, orijinal oyunun hikayesini modern grafikler ve oynanış mekanikleriyle sunar.