Buffalo '66, hapishaneden yeni tahliye olan Billy Brown'ın, ailesini görmek için bir genç kızı kaçırıp ona eşi rolü yaptırmasını ve bu süreçte yaşadığı olayları anlatır. Film, aile ilişkileri ve ebeveyn problemleri üzerinden, yönetmen ve başrol oyuncusu Vincent Gallo'nun gerçek hayatını yansıtır. Ayrıca, adalet sisteminin adaletsizliği ve sorumluluk alma konuları da işlenir; Billy, bir bahisçiye olan borcunu ödemek için işlemediği bir suçu itiraf etmek zorunda kalmıştır. Film, psikolojik bir dram olarak, karakterin çelişkili durumunu ve toplumun dayattığı rollerin kişi üzerindeki etkisini inceler.