Doom 3, 2145 yılında Mars'ta geçen bir hikayeyi anlatır. Olayların merkezinde, askeri-endüstriyel bir konglomeratın bilimsel araştırma tesisi için gelen bir uzay denizcisi bulunur. Oyunun amacı, denizcinin bu istilayı durdurması ve Dünya'ya ulaşmalarını engellemesi için tesisten geçerek şeytanlarla savaşmasıdır. Ayrıca, oyunda çevresel hikaye anlatımı ve ses kayıtları aracılığıyla ilerlenen bir hikaye de yer alır.