Doom 3, 2145 yılında Mars'ta geçen bir hikayeyi anlatır 12.

Olayların merkezinde, askeri-endüstriyel bir konglomeratın bilimsel araştırma tesisi için gelen bir uzay denizcisi bulunur 13. Tesiste, teleportasyon deneyleri sırasında açılan bir portal aracılığıyla Cehennem'den gelen şeytani varlıklar (demonlar) istilaya başlar 13.

Oyunun amacı, denizcinin bu istilayı durdurması ve Dünya'ya ulaşmalarını engellemesi için tesisten geçerek şeytanlarla savaşmasıdır 13.

Ayrıca, oyunda çevresel hikaye anlatımı ve ses kayıtları aracılığıyla ilerlenen bir hikaye de yer alır 3.