Mercedes S Serisi'nin en iyi motoru, performans ve güç açısından AMG S 63 E Performance olarak değerlendirilebilir. Bu modelde 4 litrelik V8 benzinli motor ve 190 beygir gücünde elektrikli motor kombinasyonu ile toplam 802 beygir güç üretilmektedir. Diğer güçlü motor seçenekleri arasında S 450d modelinde bulunan 3 litrelik V6 dizel motor ve 390 beygir güç üretimi de öne çıkmaktadır.