Mercedes S 500'ün yakıt tüketimi, model ve motor tipine göre değişiklik göstermektedir: 2017 Mercedes S Serisi S500 4.7 Benzin 9G-Tronic: Şehir içi: 11,8 litre/100 km; Şehir dışı: 7,1 litre/100 km; Ortalama: 9,4 litre/100 km. Mercedes-Benz S 500 W221: Şehir içi: 17,5 litre; Şehir dışı: 8,7 litre; Ortalama: 11,9 litre. Mercedes-Benz S-Serisi Long (V140) S 500 V8: Şehir içi: 17,2 litre/100 km; Şehir dışı: 10 litre/100 km; Ortalama: 13 litre/100 km. Yakıt tüketimi, sürüş koşullarına ve aracın bakım durumuna bağlı olarak değişebilir.