Nef'i'nin en büyük düşmanı olarak Vezir Bayram Paşa ve Şeyhülislam Yahya Efendi gösterilebilir.
- Vezir Bayram Paşa: Nef'i, Vezir Bayram Paşa hakkında bir hicviye yazdıktan sonra idamına karar verilmiştir .
- Şeyhülislam Yahya Efendi: Nef'i'yi öven bir şiirinde aynı zamanda ona kâfir demiştir .
Ayrıca, Nef'i'nin sivri dili nedeniyle yüksek makamdakiler dahil birçok kişinin düşmanlığını kazandığı belirtilmektedir .