Sicario filminin konusu, FBI ajanı Kate Macer'ın Meksika'daki uyuşturucu kartelleriyle mücadeleyi içeren bir hükümet görev gücüne katılması etrafında döner. Filmde olaylar şöyle gelişir: - Chandler, Arizona'da, FBI ajanları şüpheli bir güvenli eve baskın düzenler ve çürüyen cesetler ile bir bubi tuzağı keşfederler. - Kate'in patronu, Sonora Kartel teğmeni Manuel Díaz'ı tutuklaması için CIA subayı Matt Graver ve gizli ajan Alejandro Gillick'in yönettiği ortak görev gücüne katılmasını tavsiye eder. - Ekip, Díaz'ın kardeşi Guillermo'yu iade etmek için Meksika'nın Ciudad Juárez kentine gider. - Dönüş yolunda sınır kapısında kartelin silahlı adamlarıyla çatışmaya girerler ve Kate ilk kez birini öldürmek zorunda kalır. - Alejandro, Díaz'ın uyuşturucu kaçakçılığı için kullandığı tüneli öğrenir ve Kate, görev gücünün yasa dışı yöntemlerini sorgulamaya başlar. - Sonunda ekip, Díaz'ın patronu Fausto Alarcón'u yakalamak için bir plan yapar ve Alejandro, Alarcón'un mülküne giderek onu ve ailesini öldürür. Film, Amerika'nın Meksika'daki kartellerle olan mücadelesini tarafsız bir şekilde ele alır.