James Franco, oyunculuk kariyeri sayesinde ün kazandı. İlk önemli çıkışını 1999 yılında "Freaks and Geeks" adlı televizyon dizisinde başrol oynayarak yaptı. Daha sonra, 2001 yapımı "James Dean" adlı TV biyografisindeki performansıyla Altın Küre Ödülü kazandı ve Emmy ile SAG Ödülü adaylıkları aldı. Uluslararası üne ise 2002 yapımı "Örümcek Adam" (Spider-Man) filmindeki Harry Osborn rolüyle kavuştu ve bu rolü devam filmlerinde de tekrarladı. Ayrıca, 2010 yapımı "127 Saat" (127 Hours) filmindeki Aron Ralston karakteriyle Akademi Ödülleri, Altın Küre ve SAG Ödülleri'ne aday gösterildi.