Hamilton, Amerikan tarihini ve Amerika'nın kurucu isimlerinden biri olan Alexander Hamilton'ın hayat hikayesini konu alır. Müzikal, Hamilton'ın çocukluktan itibaren yaşadığı zorlukları, eğitim için Amerika'ya gidişini, George Washington ile olan ilişkisini, siyasi ve ekonomik liderlik yolundaki adımlarını, Aaron Burr ile olan çatışmalarını ve Eliza Schuyler ile olan aşk hikayesini anlatır. Ayrıca, Hamilton, bir eğitim aracı olarak da işlev görür; izleyicilere Amerikan siyasi yapısının oluşum sürecini aktarır.