Antakya Kalesi'nin hikayesi şu şekilde özetlenebilir: Kale, M.Ö. 300 yıllarında Büyük İskender'in komutanlarından I. Seleukos tarafından inşa edilmiştir. Helenistik dönemde savaşlarda korunmak için inşa ettirilen surlar, Roma dönemi ve Bizans döneminde yapılan ilaveler ile genişletilmiştir. Kale, yüzyıllar içinde Seleukos Krallığı, Romalılar, Bizanslılar, Araplar, Haçlılar, Selçuklular gibi birçok farklı medeniyet ve topluluk tarafından ele geçirilmek istenmiştir. VI. yüzyılda Bizans İmparatoru Jüstinyen, hasar gören kenti ve kaleyi büyük ölçüde yeniden inşa ettirmiştir. 1516 yılında Yavuz Sultan Selim'in Mısır seferi ile Antakya kenti ve kale yapısı Osmanlı Devleti topraklarına katılmıştır. Günümüzde Antakya Kalesi ve surları restore edilmiş olup, ziyarete açıktır.