• Buradasın

    Kistik Fibrozis Hastalığı: Genetik Özellikler ve Tedavi Yöntemleri

    youtube.com/watch?v=Sqjjj5berf8

    Yapay zekadan makale özeti

    • Bu video, tıbbi genetik uzmanları İltır Güney Doçent Doktor ve Pınar Hoca'nın katıldığı bir eğitim sunumu ve soru-cevap oturumudur. Konuşmacılar, kistik fibrozis hastalığının genetik özellikleri, mutasyon çeşitleri ve tedavi yöntemleri hakkında detaylı bilgiler paylaşmaktadır.
    • Video, kistik fibrozis hastalığının genetik yapısı, CFTR genindeki mutasyonlar, fenotip-genotip ilişkisi ve mevcut tedavi yöntemlerini kapsamlı şekilde ele almaktadır. Sunum, hastalığın tarihçesi, genetik kökeni, etnik gruplara göre taşıyıcılık oranları ve Türkiye'deki tarama yöntemleri hakkında bilgiler içermektedir.
    • Ayrıca, fonksiyon arttırıcı tedaviler, onarıcı tedaviler ve genom editing teknolojisi gibi yeni tedavi yaklaşımları da videoda detaylandırılmaktadır. Toplantı sonunda izleyicilerden gelen sorular yanıtlanmakta ve klinik deneyimler paylaşılmaktadır. Video, özellikle genetik hastalıklar ve kişiselleştirilmiş tıp konularında bilgi edinmek isteyenler için kapsamlı bir kaynak niteliğindedir.
    00:39Kistik Fibrozis Hastalığının Genetik Özellikleri
    • Kistik fibrozis, batı toplumlarında en sık görülen tek gen hastalıklarından biridir ve 2500'de bir sıklıkla görülür.
    • Beyaz ırkta her 25 kişiden biri kistik fibrozis taşıyıcısıdır, bu durum tek bir gen kopyasındaki mutasyon anlamına gelir.
    • Akraba evliliğinin sık olduğu ülkelerde, iki taşıyıcının karşılaşması durumunda %25 hasta çocuk dünyaya gelme riski vardır.
    02:29Kistik Fibrozis'in Etnik Gruplara Göre Sıklığı
    • Taşıyıcılık oranı etnik gruplara göre değişmektedir: beyaz ırkta 25'te bir, Musevilerde 25'te bir, Hispaniklerde 46'ta bir, Afrika kökenli Amerikalılarda 65'te bir, Asyalılarda 90'da bir.
    • Türk toplumunda özellikle Trakya, Ege ve Karadeniz bölgelerinde taşıyıcılık sıklığı daha fazladır.
    • Canlı doğumda kistik fibrozis sıklığı 2500-3000'de bir olup, Hispanik kökenlilerde 8000-9000'de bir, Afrika kökenlilerde 15'de bir, Asya kökenlilerde 32.100'da bir görülür.
    04:00Kistik Fibrozis'in Tarihçesi
    • Hastalık 7. yüzyılda "öpüldüğünde alnında tuz tadı olan çocuk çok geçmeden ölür" şeklinde İsveç'te tanıtılmıştır.
    • 1938 yılında Dr. Dorothy Anderson kistik fibrozite pankreas tutulumu olduğunu saptamıştır.
    • 1943 yılında Dr. Sidney Harbi "mukovisidozis" olarak tanımlamış, 1948 yılında hipolatremik hidratasyonun kistik fibrozis ile ilişkisi ortaya konulmuş ve 1953 yılında Dr. Paul Di Santage ter de klor artışının tanı testi olması gerektiğini duyurmuştur.
    06:21Kistik Fibrozis Geninin Yapısı
    • Kistik fibrozis geni (CFTR) 7. kromozomun uzun kolunda 3-1-2 pozisyonunda, 190 kilobaz uzunluğunda ve 27 egzonlu bir gen olarak bulunur.
    • Gen 6.129 baz transkripsiyona uğruyor ve 1.480 aminoasitlik CFTR proteinini oluşturuyor.
    • CFTR proteininin üç boyutlu yapısında ATP bağlanma bölgesi ve nükleotit bağlanma domaini bulunmaktadır.
    09:35CFTR Proteininin Fonksiyonu ve Mutasyonların Etkileri
    • Normal fonksiyonda CFTR protein, ATP'ye bağımlı klor kanalı oluşturan ve klorun hücreden dışarı çıkmasını sağlayan bir protein olarak çalışır.
    • Kistik fibrozis mutasyonu olduğunda, klor iyonu hücre içerisinde kalır ve havayolu lümenine geçemez, bu da mukus tabakası oluşmasına ve siyer hareketlerini olumsuz etkilemesine neden olur.
    • Proteinin fonksiyonu %50 ise hastalığın bulguları görülmez, %10-49 arasındaysa fertilite ve sterilite problemleri, %5 ise hafif kistik fibrozis, %4'ten azsa progresif pulmoner hastalık, %1'den azsa pulmoner hastalık ve pankreatik yetmezlik görülür.
    12:32En Sık Görülen Mutasyon
    • Popülasyonda ırklara göre değişmekle birlikte en sık görülen mutasyon delta-F508 (sitozin-timin-timin delesyonu) olarak bilinir.
    • Delta-F508 mutasyonu 10. egzonda karşımıza çıkar ve nükleotit bin faktör biri etkiler, bu nedenle klinikte daha ağır bir şekilde karşımıza çıkar.
    • Delta-F508 mutasyonu en sık beyaz ırkta görülür, daha az sıklıkta Musevilerde ve Asya kökenlilerde görülür, Türklerde ise bölgeden bölgeye değişkenlik gösterir.
    15:35Kistik Fibrozis Mutasyonları ve Sınıflandırması
    • 2012 yılındaki verilere göre 2500'den fazla mutasyon tespit edilmiştir, ancak günümüzde bu sayı 2500'den fazlaya çıkmıştır.
    • Mutasyonların sıklığı açısından, yanlış aminoasit oluşturan mutasyonlar en sık görülenlerdir, okuma çerçevesindeki kayıp veya kazanımlar yaklaşık %4,5 oranında görülür.
    • DNA dizi analizi yapıldığında mutasyon bulunamazsa, farklı yöntemlerle genin kayıp veya kazanımını araştırmak önemlidir çünkü bu oran önemli bir orandadır.
    17:59Kistik Fibrozis Mutasyonlarının Klinik Önemi
    • Kistik fibrozis mutasyonları klinik sonuçlara göre klasik, non-klasik ve klinik oluşturmayan mutasyonlar olarak sınıflandırılır.
    • Kistik fibrozis mutasyonlarının fenotip-genotip ilişkisi en yüksek düzeyde pankreatik fonksiyonlar ve azospermi ile ilişkili, en düşük düzeyde ise akciğer fonksiyonlarıyla ilişkilidir.
    • Akciğer hastalığının prognozu için genotip iyi bir gösterge değildir, çünkü mutasyonlar akciğer fonksiyonları ile ilgili çok öngörücü bilgi vermez.
    20:36Kistik Fibrozis Mutasyonlarının Sınıflandırılması
    • Klasik bir mutasyonlar defektif protein sentezine neden olur, klasik iki mutasyonlar messenger RNA'nın nükleustan endoplazmik retikulum transportunda anormal trafiğe neden olur.
    • Klasik üç mutasyonlar defektif aktivasyona, klasik dört mutasyonlar kondüktans azalışına, klasik beş mutasyonlar hatalı senteze neden olur.
    • Klasik altı mutasyonlar iyon kanallarının hatalı regülasyonuna neden olur ve delta F508, G542X, G551D mutasyonları bu sınıfa dahildir.
    22:24Mutasyonların Klinik Göstergeleri
    • Klasik bir mutasyonlarda protein sentezi yoktur, klasik iki mutasyonlarda protein işlenmesinde ve katlanmasında hata vardır.
    • Klasik üç mutasyonlar klor kanalı düzeyinde blok yapar, klasik dört mutasyonlar klor iletimini bozar, klasik beş mutasyonlar fonksiyonel protein sentezini azaltır.
    • Klasik altı mutasyonlar proteinin yarılanma ömrünü kısaltır ve bu sınıflandırma fenotipleri öngörmek açısından önemlidir.
    24:09Kistik Fibrozis Hastalığının Genetik Özellikleri
    • Klasik kistik fibroz hastalarının %85'i pankreatik yetmezlik gösterir ve bu mutasyonlar ağır klinik tablo yaratır.
    • Delta F508 mutasyonu her iki alelde de varsa veya bileşik heterozigot mutasyonlarda klinik ağır seyredebilir.
    • Hastalarda analiz yapıldığında iki varyant saptandığında, anne-baba segregasyon analizi yapılmalıdır.
    25:27Azospermi ve Kistik Fibrozis İlişkisi
    • CFTR geninin 3'üs ant-tranlate regionunda tekrar bölgesi vardır ve tekrar sayısı belirli bir düzeyde olursa konjenital bileteral vaferans agenezisi ile hasta karşımıza çıkabilir.
    • Azospermi durumunda testislere ultrason yapılarak tanısı koyulabilir ve CFTR mutasyonu bakılabilir.
    • Eğer babada mutasyon varsa ve sperm bulunursa, bu mutasyonun erkek çocuğuna kalıtılma durumu olabilir, bu nedenle yardımcı üreme teknikleriyle bilgilendirme gereklidir.
    27:25Modifiye Edici Genler ve Mortalite
    • CFTR geninin dışında bazı genlerdeki polimorfizmler (%1'den fazla görülen varyasyonlar) klinik tabloyu değiştirebilir ve bunlara modifiye edici gen denir.
    • Human lökosit antijen, glutatyum S-transas, nitrik oksit sentetas, TNF alfa, TGF beta, interleukin 1 beta gibi genlerdeki varyasyonlar CFTR genindeki mutasyonların etkisini değiştirebilir.
    • Homozigot delta F508 mutasyonu olan hastalar ortalama 30 yaşına kadar yaşatabilir, ancak delta F508 yanında başka bir mutasyon varsa mortalite oranı düşer.
    28:51Kistik Fibrozis Tedavisi
    • Günümüzde gen tedavisi ve mutasyon hedefli tedavi imkanları vardır ve önümüzdeki yıllarda kişiselleştirilmiş tıp (precision medits) kavramları hekimleri donatılmış olacak.
    • Kistik fibrozis tedavisinde gen tedavisi ve mutasyon hedefli tedavi vardır, hedef CFTR genin fonksiyonunu %20-25'e çıkarmaktır.
    • Fonksiyon arttırıcı tedaviler arasında onaylı olan ivacaftor, G551D mutasyonu taşıyanlarda ve F508 mutasyonu taşıyanlarda kullanılmaktadır.
    32:01Kistik Fibrozis Tedavileri
    • 2012 yılının Şubat ayında FDA'dan onay almış olan fonksiyon arttırıcı ilaçlar, CFTR proteininin kanal oluşturmak üzere hücre yüzeyine göçünü sağlar.
    • Bu ilaçlar özellikle delta F508 mutasyonu için daha uygun olup, klinik faz çalışmaları devam etmektedir.
    • Faz 2 çalışmalarında perde klorun azaldığı, ancak akciğer fonksiyonlarındaki iyileşmenin yeterli olmadığı görülmüştür.
    32:44Erken Stop Kodları Düzelten Tedaviler
    • Erken stop kodları düzelten tedaviler, protein sentezi yerine eksik protein üretimini sağlamak amacıyla yapılan bir tedavidir.
    • Bu tedavilerde hatalı egzozu atlatıp diğer egzozdan okumanın devam etmesini sağlamaktadır.
    • Düşan müsküler distrofide denenen bu tedaviler bir ara umut vaat etmiş ancak beklenen iyileşmeyi sağlayamamıştır.
    33:59Kistik Fibrozis Tedavisi Türleri
    • Kistik fibrozis tedavisinde CFTR proteininin fonksiyonunu %25'e çıkarmak hedeflenmektedir.
    • Üç çeşit mutasyon hedefli tedavi vardır: fonksiyon arttırıcı tedavi, onarıcı tedavi ve erken duruma neden olan nonsense mutasyonları düzeltme tedavileri.
    • Fonksiyon arttırıcı tedaviler arasında FDA onaylı olan Ivacaftor bulunmakta ve 6 yaş üstü hastalarda G551D ve delta F508 mutasyonlarında kullanılabilmektedir.
    35:18Türkiye'deki Tedavi Durumu
    • Türkiye'de Ivacaftor'un kullanım durumu belirsiz olup, sağlık bakanlığından izin alınması gerekebilir.
    • Onarıcı tedaviler içerisinde delta F508 için uygun olan Ivacaftor ile kombine edilen bir preparat var ve çalışmalar devam etmektedir.
    • Erken stop kodon mutasyonlarında gene bir takım tedaviler denenmekte ve bunlara "non-media key" denilmektedir.
    37:21Kistik Fibrozis Tarama ve Tanı
    • Türkiye'de yenidoğan döneminde fenilketonüri, hipotiroidi ve kistik fibrozis topuk kanından taranmaktadır.
    • Risk saptanırsa aileye bilgi verilip mutasyon analizi yapılması önerilmektedir.
    • Antenatal dönemde 12 haftadan sonraki ultrasonlarda bağırsaklarda parlaklık ve safra kesesinin görülmemesi kistik fibrozis olasılığını düşündürmektedir.
    38:31Genetik Analiz Yöntemleri
    • Gebelik haftasına göre invaziv girişimler yapılır: 9-12 hafta arasındaysa koryon villus biyopsisi, 16-20 hafta arasındaysa amniyosentez, 20 haftadan sonraysa kordosentez.
    • Önceden 36 mutasyon tarandığında %53 yakalanabilmekteyken, artık tüm genin nükleotitlerini tek seferde dizileyebilmektedir.
    • Türkiye'de en sık delta F508 mutasyonu, ikinci sıklıkta G577X delesyon ve üçüncü sıklıkta nokta mutasyonları görülmektedir.
    40:31Klinik Sorular ve Cevaplar
    • Bir hasta, 1,5 yaşında kistik fibroz tanısı almış bir çocuğuna sahiptir ve genetik testlerde C2021del-C2022del ve ilk defa rastlanan C43del-30 delta mutasyonları saptanmıştır.
    • Anne ve babada mutasyon analizi yapılması gerekmektedir, çünkü çocukta bulunan mutasyonlar aile bireylerinden gelmektedir.
    • Kistik fibrozis geninin %5'in altındaki fonksiyonları klinik olarak daha ağır seyrederken, %5'in üstündeki fonksiyonlar daha hafif seyreder.
    45:18Kistik Fibroz Hastalığı ve Genetik Testler
    • Konuşmacı, çocuğun çocukluğundan daha iyi durumda olduğunu, fekale lastaz testinin 500'in üstünde olduğunu ve kilo alımının %95 üstünde olduğunu belirtiyor.
    • Çocuğun tuzlu ter problemi ve mikro püremesi olduğu, balgamasında MRSA ve Aietobakter ürettiği söyleniyor.
    • CFG geninin dışında modifiye edici genlerin de incelenmesi gerektiği ve testlerin aynı merkezde yapılması gerektiği vurgulanıyor.
    46:34Yeni Mutasyonların Analizi
    • Tanımlanmamış yeni mutasyonlarla karşılaşılabilir ve bunların analizi için laboratuvar uygunsa hayvan çalışması veya fonksiyonel çalışmayla incelenebilir.
    • Yapay zekaya "insilik o analiz" yaptırılarak varyantın masum, klinik önemi bilinmeyen veya hastalık yapıcı olduğu öngörülür.
    • Yeni varyantlar için toplumdaki frekansı bilinmediği için insiliko analiz yapılması gerektiği ve bunun tıbbi genetik uzmanlarının bulunduğu merkezlerde yaptırılabileceği belirtiliyor.
    48:06Kişiselleştirilmiş Tıp ve Çiftlerde Taşıyıcılık
    • Türkiye'de kişiselleştirilmiş tıp alanında bir birim olmadığı, ancak İstanbul'da Marmara Üniversitesi'nde İltar Güney Doçent Doktor'un kişiselleştirilmiş tıp konusunda çalıştığı belirtiliyor.
    • Hasta bireylerin sağlıklı çocukları olabilir, bu durum çiftlerdeki mutasyonların sayısı ve tipine bağlı olarak değişir.
    • Çiftlerden biri homozigot delta 508 mutasyonu taşıyorsa ve diğeri mutasyonlu değilse, tüm gebeliklerde yüzde elli taşıyıcı riski vardır; her iki çift de taşıyıcıysa yüzde yirmibeş etkilenmiş bebek riski vardır.
    50:28Genetik Testler ve Sağlıkli Bebek Sağlamak
    • İnsanlar popülasyonda sık görülen genetik hastalıkların taşıyıcılığı açısından test yaptırıyorlar.
    • Her iki çift de taşıyıcı çıkarsa ve riskli gebelik planlamak istemiyorlarsa, PGT (pre-implantasyon genetik tanı) yöntemi ile patojenik varyantı taşımayan embriyo transfer edilerek sağlıklı bebek sahibi olunabilir.
    • Bazı hastalar çocuklarını kaybettikten sonra bu yöntemle sağlıklı bebek sahibi oldular.
    52:02Tedavi Yetersizliği ve Genetik Tedaviler
    • Genetik mutasyonlara yönelik genetik kökenli tedavilerin pek çoğu geri ödeme kapsamında değil ve tedavinin hangi mutasyona etkisi konusunda ciddi sonuçlar yok.
    • Çoğu hastada entorgan hasarı oluşarak ve akciğer komplikasyonlarıyla otuz yaşından önce kaybediliyor.
    • Akciğer transplantasyonu çok fazla yapılamadığı için en önemli konunun prenatal tanı ve böyle bir çocuğa sahip olmamak olduğu vurgulanıyor.
    53:37Introner Mutasyonların Etkisi
    • Genler MRNA'ya transkribe edilen egzonlarda ve transkribe edilmeyen intronlardan oluşur.
    • Derin introonik varyantlar bazen kistik fibrozis hastalığına neden olabiliyor.
    • Egzon-intron bileşkesindeki varyantlar (intronun içinden 3-4 baz içerideki) splizing (kesilip çıkarılma) fonksiyonunu değiştirebiliyor.
    56:05Kistik Fibrozis ve COVID-19 İlişkisi
    • COVID-19 solunum fonksiyonlarını önemli derecede etkileyen bir viral hastalık olduğu için kistik fibrozis hastalarında da etkisi olabilir.
    • Kronik akciğer hastalıkları COVID-19 ile arasında risk artışı olduğu, özellikle kontrol altında olmayan hastalarda risk oluşturduğu belirtiliyor.
    • Eğer akciğer durumu kontrol altındaysa ve düzenli koruyucu tedaviler alınıyorsa, beklenen oranda büyük bir risk artışı yaşanmadığı vurgulanıyor.
    57:53Genetik Hastalıklar ve Mutasyonlar
    • Her genetik hastalık anne-babadan kalkılacak diye bir kural yoktur; bazı hastalıklar embriyogenez aşamasında ortaya çıkabilen denovo (yeni) mutasyonlarla da oluşabilir.
    • İnsanlar doğduğunda yaklaşık 60-70 tane yeni mutasyonla gelir, bunların bazıları hastalık nedeni olurken bazıları klinik önemi bilinmeyen kalır.
    • Embriyogenezdeki mutasyonlar sekiz güne kadar tamir edilebilir, hatta diploidi veya trizomisi gibi kromozom sayısındaki sorunlar da düzeltilebilir.
    59:18Mutasyonların Türleri
    • Gonadal mozaisizm, üreme hücrelerinde (spermlerde veya yumurta hücrelerinde) sınırlı kalan mutasyonlardır; periferik dokularda veya çekirdekli hücrelerde bulunmayabilir.
    • Bir mutasyon üç şekilde karşımıza çıkabilir: ailesel (anne-babadan), embriyogenez aşamasında oluşan veya gonadal mozaisizmle.
    • Sonraki yaşam sürecinde çevresel faktörlerle oluşan mutasyonlar, özellikle sporatik kanserlerde ve lösemilerde görülür.
    1:02:14Genom Editing ve Tedavi
    • 2020 yılında Jennifer Dogna ve Carpenter, Crispr Cas9 teknolojisiyle genom editing (yeniden düzenleme) ile Nobel Ödülü almışlardır.
    • Bu çalışma, bilim tarihinde en kısa sürede (8 yıl) yapılan ve Nobel Ödülü kazanan çalışma olmuştur.
    • FDA onayıyla Crispr Cas9 teknolojisi ile tedavi başlangıçta KİT hastalığında, daha sonra betta-talasemi, orak hücreli anemi ve kısa vadede kistik fibrozis hastalıklarında uygulanmaya başlanmıştır.
    1:03:54Türkiye'de Genom Editing Çalışmaları
    • Türkiye'de genom editing ile ilgili en çok çalışan kişi Antalya'daki Salih Şanlıoğlu Profesör Doktor'dur; onlar prostat kanseri ve diyabetle ilgili çalışıyorlar.
    • Ege Üniversitesi'ndeki Pediatrik Genetik bölümünde Ferda Özkınay Profesör Doktor, SNA ile ilgili bir çalışması bulunmaktadır.
    • Türkiye'de Crispr Cas9 ile ilgili çalışmalar yavaş yavaş hız kazanmaktadır.
    1:05:42Bilim ve Çalışma Önemi
    • Bilginin üzerine yeni bilgi eklenmesi eskiden ortalama 5 yılda olurken, bugünkü teknoloji bu süreyi bir yıldan daha az hale getirmiştir.
    • Dünyada çok çalışıldığı için, Türkiye'de de çok çalışılması gerekmektedir.
    • Ülkede farklı renklerin bir arada görülmesi önemlidir ve tek bir vatan olduğumuz için birlikte çalışarak her şeyin üstesinden gelebileceğimiz düşünülmektedir.

    Yanıtı değerlendir

  • Yazeka sinir ağı makaleleri veya videoları özetliyor