Diego Simeone'nin kariyeri, 1987 yılında Vélez Sársfield takımında profesyonel futbolcu olarak başladı. Daha sonra sırasıyla Pisa, Sevilla, Atlético Madrid, Inter Milan, Lazio gibi önemli kulüplerde oynadı. Millî takım kariyerinde ise 1988 yılında ilk maçına çıktı ve 2002 yılında Arjantin millî futbol takımını bıraktığını açıkladı. Teknik direktörlük kariyerine ise 2006 yılında Racing takımında başladı. 2011 yılından beri ise Atlético Madrid'in teknik direktörlüğünü yapmaktadır.