Nusaybin, tarih boyunca birçok farklı medeniyetin egemenliği altında bulunmuş ve çeşitli dönemlerde farklı yönetimlere bağlı kalmıştır. Sümerler döneminde: Sümer imparatorluğuna bağlıydı. MÖ 130-MS 637 yılları arasında: Roma ve Sasaniler arasında el değiştirmiştir. MS 637'den itibaren: İslam ordularının hakimiyetine girmiş, ardından Emeviler, Abbasiler, Mervaniler, Eyyubiler, Selçuklu Hanedanı, Hulagu Han, Karakoyunlular, Artukoğulları ve Akkoyunlular'ın egemenliği altında bulunmuştur. 1516 yılında: Osmanlı İmparatorluğu yönetimine girmiştir. 1921 yılında: Ankara Antlaşması ile Fransız hakimiyetine son verilmiş ve özgürlüğüne kavuşmuştur. Günümüzde ise Mardin iline bağlı bir ilçedir.