Malatya'dan İstanbul'a gitmek için birkaç farklı yol seçeneği bulunmaktadır: 1. Araba ile: D300 üzerinden yaklaşık 1111 km ve 12 saat 3 dakika sürecek bir yolculuk yapılabilir. 2. Otobüs ile: Malatya'dan İstanbul'a otobüsle seyahat etmek yaklaşık 16 saat 17 dakika sürmektedir. 3. Uçak ile: Malatya Erhaç Havalimanı'ndan Sabiha Gökçen Uluslararası Havalimanı'na uçarak, ardından tren veya metro ile İstanbul'a devam edilebilir. Ayrıca, Sivas-Malatya Bölgesel Treni ile İstanbul-Malatya arasında YHT bağlantılı kombine taşımacılık hizmeti de mevcuttur.