Resident Evil 6, küresel bir biyoterör saldırısı etrafında dönen karmaşık bir hikaye sunar. Oyun, dört ana karakterin paralel hikayelerine odaklanır: 1. Leon Scott Kennedy ve Helena Harper: ABD Başkanı Adam Benford'un korumalığını yaparlar ve onun saldırıya uğrayan evine yapılan biyoterör saldırısının ardındaki gerçekleri ortaya çıkarmaya çalışırlar. 2. Chris Redfield ve Piers Nivans: BSAA saldırı ekibinin bir parçasıdır ve Ada Wong'un saldırılarıyla mücadele ederler. 3. Jake Muller ve Sherry Birkin: Jake, Albert Wesker'ın oğludur ve Sherry ile birlikte C-virüsü için bir aşı geliştirmeye çalışırlar. 4. Ada Wong: Hikaye çoğunlukla gizlilik ve suikast üzerine kuruludur. Karakterlerin yolları zaman zaman kesişir ve tüm hikayeler, büyük resmi daha net görmeyi sağlayan ipuçları sunar.