Resident Evil 2, ilk oyundaki olaylardan iki ay sonra, Raccoon City'de geçer. Oyunun baş kahramanları, yerel polis gücüne yeni katılmış ve görevdeki ilk gününü yaşayan Leon S. Kennedy ve abisi Chris'i aramak için şehre gelen Claire Redfield'dır. Oyun, ikilinin ayrılarak hayatta kalan diğer insanları bulmaları ve şehirden kaçmaya çalışmaları konusunu işler. Oyunun bazı diğer konuları: Umbrella şirketinin araştırmaları ve insanların hırsları sonucu patlak veren zombi salgını; Tyrant gibi tehlikeli yaratıklar; G-Virüsü ve bu virüsü yaratan bilim insanı William Birkin.