Resident Evil 2, ilk oyunun olaylarından iki ay sonra geçen bir hayatta kalma-korku oyunudur. Hikaye, Raccoon City'de zombilere dönüşen vatandaşların arasında hayatta kalmaya çalışan çaylak polis Leon S. Kennedy ve üniversite öğrencisi Claire Redfield'ın maceralarını anlatır. Oyuncular, iki farklı senaryoyu deneyimleyebilirler: 1. Leon'un hikayesi: Leon, polis merkezinde hayatta kalanları ararken, Ada Wong ile karşılaşır ve Umbrella Corporation'ın biyoweapon deneylerini ortaya çıkarmaya çalışır. 2. Claire'in hikayesi: Claire, bir yetim olan Sherry Birkin ile tanışır ve onu, kendisini kaçıran Umbrella'nın ajanlarından korumaya çalışır. Oyunun sonunda, Leon ve Claire, Umbrella şirketini devirmek için bir araya gelirler.