Resident Evil 2 oyunu, biyolojik bir silah olan T-Virus'ün Raccoon City'deki vatandaşları zombilere dönüştürdüğü bir salgını konu alır. Oyunun hikayesi iki ana karakterin bakış açısından anlatılır: çaylak polis memuru Leon S. Kennedy ve üniversite öğrencisi Claire Redfield: 1. Leon'un hikayesi: İlk görev gününde şehre gelen Leon, kardeşi Chris'i arayan Claire ile tanışır. 2. Claire'in hikayesi: Claire, zombilerden kaçarken küçük bir kız olan Sherry Birkin ile karşılaşır. Oyun boyunca, Leon ve Claire farklı karakterlerle tanışır ve çeşitli bulmacaları çözerek ilerlerler.