Pokémon: Mewtwo'nun Dönüşü, Mewtwo'nun hikayesini ve Giovanni ile olan mücadelesini konu alır. Filmde anlatılan bazı olaylar: Mewtwo, Giovanni'nin Pokémon'ları köleleştirme planına karşı çıkarak onun salonunu yerle bir eder. Mewtwo, klonların dış dünyada yaşamasına karşı olup, onları korur. Giovanni, Mewtwo'yu tekrar ele geçirmek için bir askeri saldırı planlar. Mewtwo, bir gölü taşıyarak klonların yaşadığı yeri daha güvenli hale getirir. Mewtwo, hafızaların silinmesi konusunda tereddüt yaşar, ancak sonunda geçmişle yüzleşmenin önemini anlar. Film, bilimsel ilerlemelerin kötü amaçlar için kullanılmasının tehlikelerini ve barışçıl çözümlerin önemini vurgular.