Painkiller oyunu, kahramanın cehennem zebanilerini ve iblis ordularını yok etme mücadelesini anlatır. Oyun, Daniel Garner'ın bir trafik kazası sonrası yaşamla ölüm arasında sıkışıp kalmasıyla başlar. İkinci oyunda, kahraman portal açılarak kurtarılır ancak şeytanların kökünü kurutmaya yemin ederek yolculuğuna devam eder. Oyunun konusu, kahramanın girdiği her bölgede tüm düşmanları öldürmesi etrafında döner. Painkiller: Resurrection'da ise William Bill Sherman adlı bir kiralık katil, kötü adamları öldürürken bir otobüsün önüne atlaması sonucu ölür ve cehenneme gider.