Painkiller oyunu, kahramanın cehennem zebanilerini ve iblis ordularını yok etme mücadelesini anlatır 123.

Oyun, Daniel Garner'ın bir trafik kazası sonrası yaşamla ölüm arasında sıkışıp kalmasıyla başlar 1. İyi veya kötü olup olmadığı bilinmeyen birisiyle anlaşma yaparak cehennemin beş önemli generalini ve büyük şeytanı öldürmeyi yemin eder 1. İlk oyunda tüm generaller ve büyük şeytan öldürülse de tam anlamıyla kurtuluş sağlanamaz 1.

İkinci oyunda, kahraman portal açılarak kurtarılır ancak şeytanların kökünü kurutmaya yemin ederek yolculuğuna devam eder 1.

Oyunun konusu, kahramanın girdiği her bölgede tüm düşmanları öldürmesi etrafında döner 15.

Painkiller: Resurrection'da ise William Bill Sherman adlı bir kiralık katil, kötü adamları öldürürken bir otobüsün önüne atlaması sonucu ölür ve cehenneme gider 5. Tek amacı, elinden gelen silahlarla isteneni yapıp yaşananları telafi etmektir 5.