Medieval II: Total War, 1080 ve 1530 yılları arasındaki dönemi anlatmaktadır. Oyun, Orta Çağ savaşlarına, dinlere ve Avrupa, Kuzey Afrika ve Orta Doğu'daki siyasete odaklanmaktadır. Ayrıca, oyunun sonunda barut keşfedilmektedir. Oyun, Yeni Dünya'nın keşfi döneminden, Amerika'nın keşfi ve ele geçirilmesi dönemine kadar genişleyen bir zaman dilimini kapsamaktadır.