GTA: San Andreas'ın hikayesi, annesinin ölümünden sonra eve dönen Carl "CJ" Johnson adlı karakterin etrafında döner. Hikaye boyunca yaşanan bazı önemli olaylar: - CJ'nin kardeşi Brian'ın ölümü. - Big Smoke'un paraya ve güce kendini kaptırıp çeteye ihanet etmesi ve Ballas'a geçmesi. - CJ'nin, Sweet'i öldürmek ve çeteyi çökertmek için plan yapan Ballas'a karşı mücadele etmesi. - Katalina ile tanışıp onunla dört ayrı kasabada soygun yapması. - San Fierro'da bir garaj kazanması ve Triad çetesinin lideri Wu Zi Mu (Woozie) ile tanışması. - Ryder'ın izini bulup onu Ballas ile yaptığı işlerden vazgeçirmesi. Oyun, 1990'ların başlarında Los Angeles'ta yaşanan gerçek hayat olaylarına dayanmaktadır ve polis yolsuzluğu, uyuşturucu kaçakçılığı, çete savaşları ve ırksal gerilimler gibi konuları ele alır.