GTA: San Andreas oyunu, Carl "CJ" Johnson adlı karakterin hikayesini anlatır. Oyunun hikayesi şu şekilde özetlenebilir: 1992 yılında, annesinin vefat haberini alan CJ, yıllar önce terk ettiği memleketi Los Santos'a geri döner. CJ, Grove Street Families çetesinin merkezine geri döndüğünde, çetenin dağıldığını ve en yakın dostlarıyla ailesinin ayrı düştüğünü görür. CJ'in amacı, kaosu düzeltmek, kaybettiği saygısını geri kazanmak ve çeteyi eski ihtişamına kavuşturmaktır. Bu süreçte, eski dostları Cesar Vialpando ve Ryder ile tekrar bağ kurar. CJ, Ballas ve Vagos gibi rakip çetelerle çatışarak bölgeleri geri alır ve çete üyelerini tekrar bir araya getirir. Los Santos'taki işleri yoluna koyduktan sonra, hikaye onu San Fierro ve Las Venturas gibi yeni şehirlere götürür. CJ, yolsuzluk ve komployu ortaya çıkarmak için mücadele eder. Tüm yolsuzlukları ortaya çıkardıktan ve ihanetleri öğrendikten sonra, son görevi "Big Smoke'un Ağzı"na ulaşmak olur. Bu görevde, CJ tüm San Andreas'ı kontrol etmeye çalışan uyuşturucu baronlarıyla yüzleşir. Hikayenin sonunda, CJ Grove Street'i eski şanına kavuşturmuş ve San Andreas'taki gücünü pekiştirmiş bir şekilde oyunu tamamlar.