Assassin's Creed 3, Amerikan Devrimi döneminde geçmektedir. Oyunun hikayesi şu şekilde özetlenebilir: Desmond Miles, babası William ve müttefikleri Rebecca Crane ve Shaun Hastings, New York'ta bir mağarada İlk Uygarlık'ın Büyük Tapınağı'nı bulurlar. Tapınağı kısmen etkinleştirdikten sonra, Juno, Desmond ile iletişim kurar ve Desmond, atası Haytham Kenway'in 1754'teki hayatını deneyimler. Connor, çocukluğundan yetişkinliğine kadar olan süreci yaşayarak, Devrim Savaşı'na katılır ve Haytham ile bir ittifak kurar. Connor, Washington'un yerli halkı yerinden etme planını öğrenir ve Haytham ile olan bağlarını koparır. Connor, Tapınakçıları ortadan kaldırma konusunda çelişkiye düşer, ancak Haytham ile barış ve özgürlük için çalışmayı umar. 1783'te, Connor köyüne döner ve yeni Birleşik Devletler hükümetinin topraklarını sattığını öğrenir. Oyun, Connor'ın yolculuğunun sonunu belirtmesiyle sona erer.