Mercedes E250 farklı modellerinde çeşitli şanzımanlar kullanmaktadır: E250 (2014): 7 ileri 7G-Tronic otomatik şanzıman. E250 CDI 4Matic (2013): 7 ileri 7G-Tronic şanzıman. E250 Coupé (2014): 7 ileri otomatik şanzıman. E250 Coupé (2018): 9 ileri otomatik şanzıman. E250 Coupé (2023): 9 ileri otomatik şanzıman. Ayrıca, Mercedes E250'nin bazı modellerinde 6 ileri manuel şanzıman seçeneği de bulunmaktadır.