Zeugma Antik Kenti'nin tarihi yaklaşık 2.300 yıla dayanmaktadır. Kent, M.Ö. 300 yılında Büyük İskender'in generallerinden Selevkos Nikator tarafından kurulmuştur. M.Ö. 300: Selevkos Nikator, Selevkos Euphrates (Fırat Silifkesi) adlı kenti kurar. M.S. 1. yy: Roma hakimiyetine girer ve adı "köprü, geçit" anlamına gelen Zeugma olarak değiştirilir. M.S. 252: Sasani Kralı I. Şapur tarafından işgal edilir ve büyük ölçüde tahrip edilir. Bu bilgiler ışığında, Zeugma'nın tarihi yaklaşık olarak M.Ö. 300'den günümüze kadar olan dönemi kapsamaktadır.