Amanda Seyfried'in ünlenmesi, 11 yaşında modellik kariyerine başlaması ve 15 yaşında oyunculuğa adım atmasıyla gerçekleşmiştir. Seyfried'in büyük çıkışı, 2004 yılında Mean Girls filmindeki Karen Smith rolüyle olmuştur. 2007 yılında Mamma Mia! filminde Sophie Sheridan rolüyle ilk başrol deneyimini yaşamıştır. Seyfried, kariyeri boyunca Jennifer's Body, Dear John, Letters to Juliet, Red Riding Hood ve Les Miserables gibi birçok filmde rol almıştır. 2020 yılında Mank filmindeki performansıyla eleştirmenlerden tam not almış, En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu dalında Akademi Ödülü ve Altın Küre Ödülü'ne aday gösterilmiştir. 2022 yılında The Dropout dizisindeki Elizabeth Holmes rolüyle Altın Küre ve Mini Dizide En İyi Kadın Oyuncu Primetime Emmy Ödülü kazanmıştır.