Titanoboa'nın yok olmasının ana nedeni iklim değişikliğidir .
Yaklaşık 66 milyon yıl önce gerçekleşen Kretase-Tersiyer Yok Oluş Olayı sırasında, sıcaklık ve diğer çevresel faktörler değişti ve bu durum Titanoboa'nın yaşadığı ekosistemi olumsuz etkiledi . Ayrıca, habitat kaybı da yok oluşta rol oynamış olabilir .