"Vampire Knight" konusu, Yuki Cross adlı karakterin etrafında döner. Yuki, beş yaşındayken karlı bir kış gecesinde bir vampirin saldırısına uğrar ve safkan bir vampir olan Kaname Kuran tarafından kurtarılır. 10 yıl sonra Yuki, genç bir kızdır ve Müdür Cross'un özel okulunda, aynı zamanda çocukluk arkadaşı olan Zero Kiryu ile birlikte vampirlerin muhafızlığını yapar. Hikaye, insanlar ve vampirler arasındaki barışı koruma çabalarını ve Yuki'nin geçmişiyle ilgili sırları keşfetmesini anlatır.