"Kovboylar ve Uzaylılar" filmi, 1873 yılında Arizona Bölgesi'nde geçmektedir. Filmin konusu: Geçmişine dair hiçbir anısı olmayan bir yabancı, Absolution adlı kasabada uyanır ve bileğinde bir bilezik bulur. Kasaba, Albay Woodrow Dolarhyde'ın demir yumruğu altında korku içinde yaşamaktadır. Kasaba, gökyüzünden gelen uzaylı haydutların saldırılarıyla karşı karşıya kalır. Yabancı, kim olduğunu hatırlamaya başladıkça, kasaba halkına uzaylılara karşı koyabilme şansı verecek bir sırra sahip olduğunu fark eder. Yabancı, Ella Swenson'ın yardımıyla, kanun kaçakları ve Apaçi savaşçılarından oluşan bir ekip kurar. Ortak bir düşmana karşı bir araya gelen ekip, hayatta kalmak için mücadele eder.