Supernatural'ın 6. sezonunda Sam ve Dean, bir yıl sonra yeniden bir araya gelirler; Sam, Dean'in kız arkadaşı ve oğluyla yeni bir hayat kurmuştur. Sezonda yaşanan bazı önemli olaylar şunlardır: Sam'in Geçmişiyle Yüzleşmesi: Sam, büyükbabası ve kuzenleriyle çalışmaya başlar, ancak onlarda değişiklikler fark eder. Castiel'in Rolü: Castiel, artık bir melek olmadığını ve yeni bir tanrı olduğunu açıklar. Purgatory'nin Keşfi: Crowley, Purgatory'deki ruhları kullanarak güç elde etmeye çalışır ve Sam ile Dean, bu ruhları geri almak için mücadele eder. Ölüm'ün Yardımı: Dean, Sam'in ruhunu geri kazanmak için Ölüm'den yardım ister ve bu süreçte Sam'in zihnine bir duvar örülür. Sezon, Sam'in hafızasının geri gelmesiyle sona erer ve Dean ile birlikte cehennemi yenmek için yeni bir yolculuğa çıkarlar.