Supernatural 15. sezonda Sam, Dean ve Castiel, dünyayı kurtarmak için şeytanlar, melekler ve mitolojik yaratıklarla olan savaşlarına devam ederler. Sezonun finalinde, 14. sezonun son savaşında, Tanrı'yla karşı karşıya gelirler ve vekil oğulları Jack'i öldürmeyi reddederler. Diğer önemli olaylar arasında: - Dean'in, Lilith'in dirilttiği kız olan Lilith'le karşılaşması ve kardeşinin ölümünden sorumlu olan kurtadamları öldürmesi; - Sam'in, Tanrı'nın olası sonlarını gördüğü rüyaların, Jack'i vurduğunda yarattığı bağlantıdan kaynaklandığını düşünmesi; - Dean'in, Castiel'in ölümüyle ilgili gerçeği Sam'den saklaması ve sonunda Sam'in Dean'i kaybetmesi.